Wielka moc małych białek

(streszczenie wykładu inaugaracyjnego)
Od dawna podejrzewano, że błona komórkowa nie jest powłoką nieprzepuszczalna, ale posiada różnego rodzaju kanały, które łączą świat wewnątrz i na zewnątrz komórki. Intensywne badania nad kanałami błonowymi rozpoczęte od pionierskich odkryć pod koniec 19-tego wieku trwają do dnia dzisiejszego. Badania które były przełomowe dla rozwoju wiedzy o kanałach błonowych zostały oczywiście nagrodzone. W roku 2003, Peter Agre i Roderick MacKinnon otrzymali Nagrodę Nobla za odkrycia dotyczące kanałów w błonie komórkowej. Agre i MacKinnon nie dostali nagrody z dnia na dzień i dlatego musimy cofnąć się z roku 2003 o kilka lat. To był rok 1998, kiedy Roderick MacKinnon pokazał po raz pierwszy mechanizm działania kanałów jonowych na poziomie molekularnym, które wraz z odkryciem kanałów wodnych przez Petera Agre, otworzyły zupełnie nowe obszary badawcze w dziedzinie biochemii i biologii. Zacznijmy alfabetycznie od Petera Agre i kanałów wodnych - akwaporyn.

Żeby nie wymieniać wszystkich ról akwaporyn, zastanawiałem się nad tą najważniejszą i wydaje mi się, że to jedno zdanie, „szybki transport wody przez błonę komórkową bez zmiany pH pomiędzy środowiskiem zewnętrznym a wewnętrznym komórki”, najlepiej odzwierciedla ich główną funkcję. Wyobraźcie sobie Państwo, że AQP1 może przetransportować ok. 3 bilionów cząsteczek wody w przeciągu sekundy bez zmiany pH pomiędzy środowiskiem zewnętrznym a wewnętrznym komórki. Istotne dla prawidłowego funkcjonowania komórek jest to, że różnica pH pomiędzy płynem wewnątrzkomórkowym a zewnątrzkomórkowym jest stała – ponieważ niekontrolowany „wyciek” protonów przez błonę komórkową byłby zgubny dla komórki i organizmu. Dlatego filtry kanałów wodnych pozwalają bez trudności przejść wodzie natomiast blokują jony naładowane dodatnio jak jon hydroniowy.

Akwaporyny są obecne we wszystkich komórkach ludzkich. Do tej pory wykazano aż 12 rodzajów akwaporyn u człowieka. Często w jednej komórce zlokalizowanych jest kilka współdziałających akwaporyn. Jednak te zlokalizowane w nerkach odgrywają najbardziej spektakularną rolę. Dorosły człowiek produkuje 170 litrów pierwotnego moczu na dobę, ale wydala tylko około 1 litra. Jest to możliwe dzięki sprawnym mechanizmom w nefronach gdzie największymi „graczami” są akwaporyny bo aż 70% wody wchłaniana jest do krwi przez AQP1 a 10% przez AQP2. W nerkach do chwili obecnej wykazano aż 8 akwaporyn, ale najważniejsze z nich to AQP1 zlokalizowana w początkowym odcinku nefronu oraz AQP2 w kanalikach zbiorczych nerki.

Chciałbym teraz przedstawić sytuację, która może się przydarzyć każdemu z nas, ale niech to będzie student, który po tygodniu ciężkiej nauki wybrał się do klubu studenckiego żeby odreagować w piątkowy wieczór. Student po wypiciu 2 litrów piwa ma nadmiar płynów w organizmie, a alkohol hamuje uwalnianie wazopresyny w mózgu. Powoduje to że, AQP2 pozostanie wewnątrz komórki a brak akwaporyn w nabłonku zadziała moczopędnie. Pierwszym miejscem jakie odwiedzi student będzie toaleta. Następnego dnia rano student leży w łóżku z umiarkowanym odwodnieniem i z wysokim poziomem wazopresyny. To powoduje pojawienie się AQP2 w nabłonku i wchłanianie wody z moczu ostatecznego, co powoduje jego zagęszczanie. Takie cykle mogą pojawiać się wielokrotnie nawet w ciągu jednego dnia.

Przyjrzyjmy się teraz jak działają kanały jonowe wg MacKinnona. Oczywiście komórka może być w stanie sterować otwieraniem i zamykaniem kanałów jonowych a MacKinnon wykazał, że odbywa się to przez bramę w dnie kanału, którą otwiera i zamyka „czujnik cząsteczkowy". Czujnik ten znajduje się w pobliżu bramy. Odpowiednie czujniki reagują na pewne sygnały, np. zwiększenie stężenia jonów wapnia, potasu, na napięcie elektryczne na błonie komórkowej. Przez połączenie różnych czujników, natura utworzyła kanały, odpowiadające na wiele różnych sygnałów.

Jeżeli spojrzymy na kanał jonowy z zewnątrz to zobaczymy, że poza błoną komórkową jony K+ i Na+ są związane, w pewnych odległościach, poprzez atomy tlenu z cząsteczkami wody. Gdy natomiast zajrzymy do wnętrza filtra zobaczymy, że dla jonów potasu odległość do atomów tlenu w filtrze jest taka sama jak w wodzie. Jony sodu, które są mniejsze, nie pasują między atomami tlenu w filtrze. Co uniemożliwia im wejście do kanału.

Kanały wodne występuję we wszystkich komórkach ludzkich w związku z tym, pogłębianie wiedzy o ich funkcji stanowi ważną podstawę zrozumienia wielu stanów chorobowych. Do najważniejszych chorób związanych z zaburzeniami funkcji akwaporyn należą: moczówka prosta, kserostomia, obrzęk mózgu, udar mózgu, choroba Parkinsona i Alzheimera.

Zaburzenia funkcji kanałów jonowych może prowadzić do poważnych chorób głównie układu nerwowego, jak również mięśniowego w tym serca. To sprawia, że kanały jonowe są ważnym celem dla leków w takich chorobach jak: zaburzenia rytmu serca, schizofrenia, padaczka, mukowiscydoza, cukrzyca, choroba Parkinsona i Alzheimera.

W roku 2000 leki ukierunkowane na leczenie zaburzeń związanych z funkcjonowaniem kanałów jonowych wygenerowały ponad 6 miliardów dolarów w sprzedaży rocznie, a w roku 2006 przyrost ten wyniósł aż 24 miliardy. Według FDA (Food and Drug Administration), liczba nowo zatwierdzanych leków ukierunkowanych na kanały jonowe jest równa lub nawet wyższa niż w przypadku leków ukierunkowanych na proteazy, polimerazy czy odwrotne transkryptazy. Zacząłem mówić o pieniądzach wiec powinienem kończyć. Dziękuje Państwu za uwagę.

Dr hab. Mariusz Skowroński 
Katedra Fizjologii Zwierząt