 |
| (for. S.Cz.) |
Schorzenia genetyczne definiowane są poprzez dziedziczność, występujące w rodzinie oraz wrodzone. Oznacza to, że wady przekazywane są z pokolenia na pokolenie lub powstają na nowo na wskutek różnorodnych zaburzeń w wyniku mechanizmu przekazywania cech dziedzicznych zgodnie z prawami Mendla. Określenie choroby jako wrodzonej definiowane jest po urodzeniu dziecka choć część chorób ujawnia się w okresie dojrzewania lub dorosłości.
Szczególną uwagę należy zwrócić na fakt, iż chromosomy jako materiał genetyczny występuje we wszystkich komórkach. Składają się one z białka i kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) w związku z czym każda komórka zawiera 23 pary chromosomów, w tym jedna para chromosomów płciowych oraz 22 pary autosomów. Istnieją dwa chromosomy płciowe, zwane chromosom X i chromosom Y. Kobiety mają dwa chromosomy X, podczas gdy mężczyźni mają jeden chromosom X i jeden chromosom Y. Świadczy to o tym, iż każde zaburzenie może być dziedziczone zarówno od ojca jak i od matki.
Dziedziczenie według praw Mendla zostało opublikowane w XIX wieku przez G.J. Mendla ogłaszając, iż cechy rodzicielskie podczas zapłodnienia łączą się ze sobą na stałe. Zgodnie z tym założeniem wyróżniamy trzy prawa Mendla:
I. czystości gamet oznaczające iż podczas produkcji gamet dwie kopie każdego czynnika dziedzicznego klasyfikują się tak, że potomstwo nabywa jeden czynnik od każdego z rodziców;
II. niezależnej segregacji cech stwierdzające, że prawa, które regulują losowe występowanie cech poszczególnych par rodzicielskich występują indywidualnie w potomstwie;
III. dominacji mówiąca, że jeden z czynników wykazuje cechy dominuję lub nie wykazuje gdy występują geny recesywne.
Na podstawie tego pula chorób spowodowanych zaburzeniami o dziedziczeniu mendlowskim w ciągu kilkunastu lat wzrosła powyżej 6 000 choć są to choroby rzadko występujące. W zależności od pojedynczych zmian w genach możemy podzielić je na dziedziczenie: autosomalne dominujące, autosomalne recesywne oraz sprzężone z chromosomem X. Jednakże zgodnie z prawami Mendla w szczególnych przypadkach występuje kodominacja, gdy pełnej ekspresji podlegają dwa allele danego genu (żaden z nich nie jest dominujący ani recesywny) oraz polimorfizm, w którym występują różne odmiany danego genu (prowadzące w konsekwencji do różnic w budowie i działaniu białka kodowanego przez ten gen). Efektem mutacji są dwa zjawiska: plejotropia oraz heterogenność genetyczna. W swej istocie, plejotropia oznacza odwzorowanie jednej rzeczy na poziomie genetycznym do wielu cech na poziomie fenotypowym. Zjawisko to możemy podzielić na trzy klasy, które nie wykluczają się wzajemnie:
a) plejotropię molekularną genu określa genetyczna liczba cech mierzona występującymi błędami (dodatkowo biochemicznymi), na przykład przez liczbę czynników pośrednich białko-białko wpływających na gen lub liczbę reakcji katalizowanych;
b) plejotropię rozwojową w której mutacje są odpowiednimi jednostkami. Cechuje mapę genotyp-fenotyp, która określa genetyczną i ewolucyjną autonomię aspektów fenotypu niezależnych od sprawności fizycznej. Leży ona u podłoża wielorakich oznak syndromów choroby (ontogenetyczności);
c) plejotropię selektywną dotyczącą liczby sprawności komponentów na który miała wpływ mutacja.
Odnosi się ona do plejotropii antagonistycznej w wyniku której geny odpowiedzialne za sprawność i żywotność w młodym wieku w wyniku procesu starzenia obniżają ją.
Zaś heterogenność genetyczna jest zjawiskiem, w którym jeden fenotyp lub zaburzenia genetyczne mogą być spowodowane przez dowolną ilości mutacji alleli lub dla allelu, tu jednak istnieją dwa typy: allelowy niejednorodny - gdy różne allele są w stanie wytwarzać zmienną ekspresję genu oraz locus heterogeniczność - termin używany do opisania choroby, w których mutacje w różnych loci mogą produkować ten sam fenotyp choroby.
Podsumowując pod pojęciem mutacji kryje się zmiana sekwencji nukleotydów w genomie organizmów, wirusów, DNA pozachromosomowego lub innych elementów genetycznych. Spowodowane one są: spontanicznym rozpadem cząsteczek, błędami podczas replikacji DNA, gdzie naturalnie występują uszkodzenia (podatne również na błędy syntezy translacji), błędy wprowadzone podczas naprawy DNA oraz wywołane czynnikami mutagennymi. Mutacje wynikają ponadto z insercji bądź delecji segmentów DNA ze względu na ruchome elementy genetyczne. W procesie zmian wyróżniamy kilka możliwości odnośnie rodzai zmian w sekwencji. Mogą one wpływać na zmianę produktu genu, zmieniać prawidłowe funkcjonowanie częściowo lub całkowicie. W przypadku mutacji genowych wyróżniamy tu:
1. mutacje punktowe wynikające ze zmiany jednego nukleotydu na inny (w przypadku tranzycji: puryny na purynę lub pirymidyny na pirymidynę, zaś transwersji: puryny na pirymidynę lub pirymidyny na purynę) prowadzące do zmiany jednego aminokwasu w produkcie białkowym;
2. mutacje przesunięcia ramki odczytu spowodowane insercją (wstawieniem pojedynczej lub większej liczby par nukleotydów) lub delecją (wypadnięcie pojedynczej lub kilku par nukleotydów) liczby nukleotydów, która nie jest wielokrotnością liczby trzy z sekwencji DNA. Im wcześniej w sekwencji występuje błąd, tym bardziej zmienione białko jest produkowane. Gdy procesy te prowadzą do zwielokrotnienia liczby trzy wówczas nie nastąpi przesunięcie ramki odczytu a powstałe tak biało nie będzie zawierało jednego lub kilku aminokwasów.
3. mutacje polegające na licznych powtórzeniach tripletów są specyficzną grupą, w której trzy nukleotydy sekwencji ulegają amplifikacji. Choć swoistość sekwencji jest zróżnicowana w większości chorób występują najczęściej guanina (G) i cytozyna (C). Dodatkowo charakterystyczna jest ich dynamiczność podczas której stopień amplifikacji wzrasta w czasie gametogenezy.
Zaburzenia te różnie wpływają na fenotyp organizmu powodując widoczne efekty zmian lub ich brak. W związku z czym wyróżniamy trzy główne kategorie: prowadzące do poważnych skutków fenotypowych, uwarunkowane wieloczynnikowo (poligenicznie) oraz związane z aberracjami chromosomowymi.
Dla zaprezentowania jednego z 4 możliwych typów dziedziczenia zobrazuję dziedziczenie choroby monogennej a konkretniej dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący jaką jest pląsawica Huntingtona. Zaburzenia tak dziedziczone występują w układzie heterozygotycznym, w którym wzorcem dziedziczenia jest osoba zawierająca jedną kopię zmutowanego genu oraz jeden gen normalny w parze autosomalnych chromosomów. Dziedziczenie to charakteryzuje się tym, że: występuje u osób w każdym pokoleniu, każda osoba chora ma zmutowanego genetycznie rodzica (z wyjątkiem nowej mutacji lub zmniejszonej penetracji). Każde dziecko dotkniętego osobnika ma 50% szans na odziedziczenie tej cechy zaś krewni bez zmian w autosomach nie przekazują szansy na zachorowanie swoim dzieciom oraz należy wspomnieć iż mężczyźni i kobiety mają równie prawdopodobieństwo, aby mieć wpływ na przekazanie zaburzenia (choć mogą być nie ograniczone ekspresje raka jajnika lub jąder). W niektórych przypadkach penetracja może wynosić mniej niż 100%, co może prowadzić do umiarkowanego lub opóźnionego występowania nośników. Objawy choroby powiązane są z 50% obniżeniem wytwarzania produktu białkowego, co oznacza obniżenie aktywności enzymatycznej poprzez brak kodowania białek enzymatycznych zaangażowanych w złożone przemiany metaboliczne (często są one elementami kontroli sprzężeń zwrotnych) oraz najważniejszych białek strukturalnych (kolagen, spektryna).
Przyczyną dziedziczenia choroby jest mutacja w genie HHT umiejscowionym na chromosomie 4p16.3 zawierającym instrukcję do wytwarzania białka zwanego huntingtyną (choć funkcja tego białka nie jest znana odrywa znaczącą rolę w funkcjonowaniu komórek nerwowych w mózgu oraz jest niezbędna do prawidłowego rozwoju przed urodzeniem). Huntigntyna występuje ogólnie w wielu tkankach organizmu, w których może być zaangażowana w chemiczną sygnalizację, transport materiałów, dołączenie (powiązania) do białek i innych struktur chroniąc komórki przed samozniszczeniem. Zaburzenie wynika z wielokrotnego powtórzenia fragmentu DNA to jest trinukleotydu CAG (cytozyna-adenina-guanina). Prawidłowo występuje od 10 do 35 powtórzeń w obrębie genu choć osoby, u których występuje 36-39 powtórzeń CAG mogą nie rozwinąć objawów choroby. Objawy chorobowe pojawiają się gdy liczba powtórzeń przekroczy 40 powtórzeń. Wzrost rozmiaru sekwencji CAG prowadzi do produkcji zbyt długich wersji tego białka (wydłużenia) w wyniku czego następuje jego cięcie na mniejsze, toksyczne fragmenty, które wiążą się ze sobą i gromadzą w neuronach zakłócając ich prawidłową funkcję (prowadzi to do zaburzenia i śmierci neuronów). Częstość występowania choroby Hiuntingtona szacowana jest ok. 1-2 przypadków na 2500 przypadków ogólnej populacji.
Morfologia choroby Huntingtona zwykle powoduje utrudnienia w poruszaniu się, systemach poznawczych oraz zaburzeniach psychicznych z szerokim spektrum objawów podmiotowych i przedmiotowych. W wyniku zaburzeń ruchowych może obejmować zarówno mimowolne ruchy jak i upośledzenie dobrowolnych ruchów tj. mimowolne skurcze lub ruchy (pląsawica wijąca); problemy mięśniowe, np. sztywność mięśni lub przykurcze (dystonia); powolne lub nieprawidłowe ruchy gałek ocznych; zaburzenie chód, postawa i równowaga czy trudnościami z mową lub połykaniem. Zniekształcenia w ruchach dobrowolnych - zamiast ruchach mimowolnych - mogą mieć większy wpływ na zdolność osób chorych do pracy, wykonywania codziennych czynności, komunikowania się i pozostawania niezależnymi. Zaburzenia poznawcze, często związane z chorobą Huntingtona obejmują: trudności organizacyjne, określenia priorytetów i skupienia na zadaniach; brak elastyczności lub tendencji do logicznego i szybkiego myślenia, zachowania lub działania; brak kontroli nad impulsami, które mogą powodować wybuchy, działania nieprzemyślane i rozwiązłości seksualną; brak świadomości własnych zachowań i umiejętności; powolność w przetwarzaniu myśli lub ''znalezienie słowa" oraz trudności w uczeniu się nowych informacji. Najbardziej powszechnymi zaburzeniami psychicznymi związanymi z tą chorobą jest depresja jako reakcja na otrzymanie diagnozy. Uważane jest jednak, że depresja występuje z powodu urazu mózgu i kolejnych zmian w jego funkcjonowaniu. Objawy mogą obejmować: uczucie smutku lub drażliwość, apatię; wycofanie ze społeczeństwa; bezsenność; zmęczenie i straty energii; częste myśli o śmierci lub samobójstwie. Innymi często występującymi zaburzenia psychicznymi są: zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (stan, w którym pojawiają się nawracające, natrętne myśli oraz powtarzalne zachowania), mania (powodująca podwyższony nastrój, nadaktywność, impulsywne zachowanie i zawyżoną samoocenę) oraz choroba afektywna dwubiegunowa lub naprzemienna będąca wynikiem łączenia epizodów depresji i manii. Oprócz wyżej wymienionych objawów charakterystyczne jest również zmniejszenie masy ciała wraz z postępem choroby. W przypadku wystąpienia choroby Huntingtona u dzieci początek i progresja może mieć nieco inny przebieg niż u dorosłych. Problemy, które często charakteryzują się wcześnie cechują się zmianami behawioralnymi (utrata wcześniej zdobytych umiejętności somatycznych) oraz fizycznymi (sztywność mięśni, które wpływają na sposób chodzenia, zmiany umiejętności motorycznych, które mogą być widoczne w takich umiejętności, jak pisanie, wstrząsy lub nieznaczne ruchy mimowolne oraz napady).
Zarys badań podjętych w ramach diagnozy dotyczy szczegółowych badań lekarskich przeprowadzonych w celu oceny, czy nastąpił początek choroby. Lekarz testuje to pod kątem oznak mimowolnych ruchów ciała (niezamierzone, przypadkowe i gwałtowne ruchy często będzie prowadzić do rozpoznania choroby Huntingtona). Szczegółowa analiza psychologiczna jest również wykonywana w celu sprawdzenia oznak spadku samopoczucia, zachowania i funkcji poznawczych. Medycznymi technikami obrazowania są z kolei tomografia komputerowa (CT), rezonans magnetyczny (MRI), które mogą ujawnić zanik jądra ogoniastego, które obserwuje się we wczesnym stadium choroby. Jednak funkcja ta sama w sobie nie jest diagnostyką stanu. Funkcjonalne techniki neuroobrazowania, takie jak fMRI i PET (pozytonowa tomografia emisyjna) mogą ujawnić zmiany w aktywności mózgu, zanim objawy fizyczne zaczyna się rozwijać. Narzędzia te zostały wykorzystane tylko doświadczalnie oraz nie zostały wprowadzone do klinicznego badania. Testy genetyczne mogą być przeprowadzone tak, aby sprawdzić, czy ktoś jest zagrożony chorobą Huntingtona. Próbkę stanowi krew sprawdzana pod względem mutacji w organizmie pacjenta w dwóch egzemplarzach huntingtyny (HTT). Mutacji, które są sprawdzane jest mutacja rozszerzenia liczby powtórzeń cytozyna- adenina-guanina (CAG) występująca na chromosomie 4. Badania prenatalne mogą być wykonywane w celu sprawdzenia, czy płód lub embrion nosi mutację, która prowadzi do choroby Huntingtona. Próbka płynu owodniowego, który otacza dziecko może być badany w procesie zwanym punkcji owodni lub próbka może być pobrana z łożyska przy pomocy techniki określanej jako biopsja kosmówkowa. Badanie genetyczne jest wykonywana, gdy u rodzica zdiagnozowano chorobę, kiedy badania genetyczne wykazały mutację w genie ekspansji HTT lub gdy ktoś ma ryzyko 50% odziedziczenia.
Reasumując należy wspomnieć iż do tego typu dziedziczenia odnośnie układu nerwowego zaliczamy nerwiakowłóknikowatość zwaną neurifibromatozą, dystrofię miotoniczną oraz stwardnienie guzowate. W przypadku układu moczowego – wielotorbielowatość nerek; pokarmowego – rodzinna polipowatość jelita grubego. Sferocytoza wrodzona, choroba von Willebranda [typu I i II] odnoszą się do układu krwiotwórczego, zespół Marfana i zespół Ehleresa- Danlosa, osteogenesis imperfecta i achondroplazja układu kostnego. Ostatnią kategorią są choroby metaboliczne do których zaliczamy rodzinę hipercholesterolemii oraz ostrą przerywaną porfirię.
Martyna Niesłuchowska
Biologia Medyczna III/I°
Literatura:
- 1) V. Kumar, A.B. Abbas, J. Aster;2012; „Robbins Parologia” – Uwarunkowania Chorób Genatycznych; p.239-270;
- 2) W. Domagała, M. Chosia, E. Urasińska; 2011; „Podstawy Patologii”; Wydawnictwo Lekarskie PZWL;
- 3) S. Jarochowicz, A. Mazur; 2007; „Fenyloketonuria – choroba metaboliczna uwarunkowana genetycznie” p. 76-90;
- 4) M. Buchnat, K. Pawelczak; 2013: „Zaburzenia rozwojowe u dzieci z rzadkimi zespołami genetycznymi i wadami wrodzonymi; Wydawnictwo naukowe UAM;
- 5) https://ghr.nlm.nih.gov/condition/angelman-syndrome [odczyt 26.11.2016r]
- 6) http://www.webmd.com/children/tc/down-syndrome-topic-overview#1 [odczyt 25.11.2016r.]
- 7) http://www.healthline.com/health/phenylketonuria [odczyt 26.11.2016r.]
- 8) http://emedicine.medscape.com/article/1177266-treatment [odczyt 26.11.2016r]
Brak komentarzy:
Prześlij komentarz